سيد محمد حسيني بلخي، همراه فرزندان خود سيد اسماعيل و سيد ابراهيم و دخترش بي بي رقيه از طريق بلخ و بخارا با تحمل مشقت هاي فراوان روز اول ارديبهشت سال 1304 وارد مشهد مقدس شدند. سيد محمد به محض ورود به جوار بارگاه امام هشتم (ع)، فرزندان دلبند خود سيد ابراهيم و سيد اسماعيل را در مدرسه بالا سر حرم مطهر امام رضا (عليه السلام) ثبت نام کرد، تا در محضر درس مرحوم آيت الله العظمي حاج سيد صدر الدين صدر فراگيري علوم و معارف اسلامي را ادامه دهند. سيد اسماعيل نظر به استعداد فوق العاده اي که داشت مراحل کمال را در مدت کوتاهي پيمود. ولي سيد ابراهيم بلخي در سال 1312 بر اثر بيماري ناشاخته از دنيا رفت. سيد اسماعيل به رغم بيتابي از دست دادن برادر بزرگش اما به هيچ وجه فراموش نکرد که براي چه به خراسان آمده و بايد چه کند؟ لذا او بدون توجه به تقدير الهي تحصيلات خود را با جديت تمام و به مدت ده سال بدون وقفه ادامه داد.
شهيد بلخي از سال 1304 تا سال 1314 شمسي دروس صرف، نحو، تفسير، کلام، فلسفه، فقه، اصول و علوم متداول آن زمان را در محضر اساتيد برجسته چون آقايان ذيل فرا گرفت:
آيت الله شيخ محمد تقي هروي معروف به (اديب نيشابوري).
آيت الله سيد ميرزا احمد مدرس يزدي.
آيت الله حاج شيخ ميرزا مهدي غروي اصفهاني.
آيت الله حاج شيخ محمد هاشم قزويني.
آيت الله شيخ ميرزا علي اکبر نهاوندي.
آيت الله شيخ محمد محسن آقا بزرگ تهراني.
آيت الله شيخ ميرزا محمد کفائي خراساني.
آيت الله شيخ ميرزا احمد کفائي خراساني.
آيت الله حاج سيد ميرزا حسين فقيه سبزواري.
آيت الله حاج سيد صدر الدين صدر موسوي جبل عاملي.
علامه بلخي ضمن فراگيري علوم اسلامي و شرکت در دروس اصلي حوزه از مطالعات و تحقيقات گسترده در زمينه هاي تاريخ، تفسير، فلسفه، ادبيات و غيره نيز غافل نمايد و اغلب اوقات خود را در اين راه صرف نمود.
او در اين باره چنين گفته است: «در مدت 15 سالي که در حوزه هاي علميه ايران، عراق و افغانستان به خصوص در مشهد مقدس اقامت داشتم، مشغول مطالعه و تحقيق بودم، در کنار دروس حوزه و در اوقات فراغت به حفظ قرآن کريم، نهج البلاغه، نهج الفصاحه، صحيفه سجاديه، احاديث و روايات معصومين (ع) پرداختم و با موفقيت توانستم اين امر مهم را به انجام برسانم و از اين آزمون بزرگ سربلند بيرون بيايم».
شهيد بلخي از آنجا که سخنوري را لازمه حيات طلبگي و روحانيت مي دانست آموزش فن خطابه و فراگيري فصاحت و بلاغت در سخنوري را نزد اساتيد نامدار آن روزگار آموخت:
آيت الله حاج شيخ غلام رضا واعظ طبسي.
آيت الله حاج سيد حسن شمس فريماني.
آيت الله حاج شيخ محمود حلبي خراساني.
آيت الله حاج شيخ حسين علي راشد خراساني.
او با راهنمايي اساتيد بزرگوار خود، چنان در فن خطابه پيش رفت که همکلاسي ها او را سيد اسماعيل واعظ بلخي ناميدند.
آنچه که در اين مرحله از زندگي علامه بلخي بسيار حايز اهميت جلوه مي کند، ذوق ادبي و عرفاني اوست. او در پرتو مطالعات و تحقيقات گسترده در زمينه هاي گوناگون علوم اسلامي به اين نتيجه رسيد که مي تواند با تلاش روزافزون مدارج کمال و ترقي علمي را نيز بخوبي طي کند. لذا اين ذوق طبيعي و خدادادي را با بررسي و مطالعه آثار بزرگان ادب و هنر و عرفان همچون مولوي بلخي، سنايي غزنوي، شمس تبريزي، حکيم فردوسي، ابوالحسن شهيد بلخي، حافظ و سعدي شيرازي، شيخ بهائي، فيض کاشاني، علامه اقبال لاهوري آميخت و در مدت کوتاهي به جرگه ادبا و عرفاي نامدار راه يافت. او در اين راستا اولين اثر ادبي و عرفاني خود را در قالب غزل هاي شيوايي ارائه داد و جايگاه خود را در ميان ادبا و عرفاي بزرگ جهان اسلام تثبيت کرد.
علامه سيد اسماعيل بلخي در اوايل سال 1310 همراه پدر بزرگوار و دايي خود آيت الله مجاهد شهيد سيد حيدر نجفي بلخي، به بسياري از کشورهاي اسلامي از جمله عراق، عربستان سعودي و سوريه سفر کرد. در اين سفرها از مراکز علمي و فرهنگي اين کشورها و نيز حوزه هاي علميه نجف اشرف و کربلاي معلي بازديد به عمل آورد و از سوي مراجع و بزرگان دين که از آن ها شناخت داشت، مورد استقبال گرم قرار گرفت. با توجه به اينکه اولين سفر خارجي علامه بلخي بود، در تکامل و رشد فکري او تأثير ژرفي بر جاي گذاشت و او را با دنياي ديگري آشنا ساخت. او پس از يک سال فراغت از تحصيل و زيارت خانه خدا و قبور ائمه در حجاز و عراق، دوباره با روحيه تازه به حوزه علميه خراسان بازگشت و تحصيلات، تحقيقات و فعاليت هاي فرهنگي و تبليغي خود را از سر گرفت. شهيد بلخي در مدت اقامت ده ساله در حوزه علميه مشهد مقدس با شخصيت هاي علمي، عرفاني و فقهي جهان اسلام که هم دوره او بودند روابط دوستانه و همفکري داشت که برخي از آن ها در قيد حيات هستند:
مرحوم آيت الله حاج سيد رضا صدر موسوي جبل عاملي.
آيت الله العظمي حاج سيد علي حسيني سيستاني.
آيت الله العظمي حاج شيخ حسين وحيد خراساني.
علامه حاج سيد ابوالقاسم حسيني بلخي.
آيت الله شهيد شيخ مرتضي مطهري.
آيت الله شهيد حاج سيد غلام حسن واعظ بلخي.
آيت الله شيخ قربانعلي وحيدي جاغوري.
آيت الله شيخ ميرزا حسن علي مرواريد خراساني.
آيت الله حاج شيخ ميرزا جواد آقا تهراني.
آيت الله حاج شيخ ميرزا علي فلسفي.
آيت الله حاج سيد علي حجت هاشمي خراساني.
آيت الله سيد ميرزا علي صالحي مدرس خراساني.
اين بزرگان از کساني بودند که همراه آن انديشمند شهيد مشغول به تحصيل بودند، که پس از زنداني شدن علامه بلخي، از انديشه هاي انقلابي او حمايت کردند.
علامه بلخي افزون بر تحصيل علوم ديني هرگز وظائف و مسئوليت هاي اجتماعي خود را نيز فراموش نمي کرد. در سال هاي اقامت در حوزه علميه مشهد مقدس در ماه هاي محرم، صفر، رمضان و در تعطيلات تابستان براي ارشاد و تبليغ به اطراف مشهد مي رفت و با زبان گويا در مجالس عزاداري سرور شهيدان شرکت مي کرد. مجالس وعظ و خطابه هاي او با حماسه و هيجان همراه بود. او با بهره گيري از شرايط و اوضاع حاکم بر جامعه آن روز ايران همگام و همصدا با روحانيت و اقشار مردم به افکار و بينش هاي انقلابي روي آورد.
اقدام رضاخان به کشف حجاب زن مسلمان در ايران تظاهرات اعتراض آميز روحانيت و مردم ايران را در محکوميت اين اقدام همراه داشت. اين حرکت ضد اسلامي زمينه بلوغ سياسي و انقلابي علامه بلخي را به چالش گرفت.
او به عنوان يکي از رهبران پيشرو و مخالف سياست هاي استبدادي رضا خاني ثابت کرد که توان هدايت و سازماندهي اينگونه حرکت هاي انقلابي و اسلامي را دارد، و مي تواند نقش سازنده و تعيين کننده در آن داشته باشد. اين امر سرانجام باعث شد تا تحت تعقيب مأموران امنيتي حکومت استبدادي رضا شاه قرار گيرد و تحصيلات خود را ناتمام بگذارد و به افغانستان بازگردد.
بازگشت به افغانستان و آغاز فعاليت هاي فرهنگي علامه بلخي روز اول مرداد سال 1314 همراه پدر و همسفران انقلابي وارد شهر تاريخي هرات در افغانستان شد. و بيدرنگ تصميم گرفت فعاليت هاي علمي، فرهنگي خود را به شيوه ديگري آغاز کند. او در بدو ورود به هرات در نماز جمعه مسجد جامع اهل تسنن و در جمع علما و بزرگان و توده مردم شيعه و سني شرکت کرد و به ايراد خطابه پرداخت که حضار را به شگفتي وا داشت. در اين سخنراني، سياست هاي ضد اسلامي و ضد انساني رژيم استبدادي رضا شاه به ويژه اقدام به کشف حجاب را محکوم کرد. اين سخنراني مورد استقبال پر شور علماي شيعه و سني هرات قرار گرفت، و از علامه بلخي خواستند که براي هميشه در اين شهر بماند، تا از علم و دانش و زبان گوياي او بهره مند شوند.
همچنين شهيد بلخي با مهارتي که در سخنوري و تعزيه خواني در مدت کوتاهي از خود نشان داد، مردم و بزرگان شيعه اين شهر را شيفته خود کرد. مدتي نگذشت که آوازه اين سخنور جوان ايران برگشته در سر تاسر هرات طنين انداز شد. سيد اسماعيل بلخي به موازات فعاليت هاي فرهنگي و تبليغي به کار نويسندگي و ضبط و يادداشت ديدگاه هاي علمي و سخنراني هاي خود نيز روي آورد. حدود يک سالي که در هرات اقامت داشت، دو کتاب علمي و تحقيقي بنام هاي «فلسفه الاحکام في نصره الاسلام» و «طب از نگاه قرآن» را به رشته تحرير درآورد. کتاب دوم به زنبيل بلخي شهرت يافت.
در بهار سال 1315 آيت الله مجاهد حاج سيد حيدر نجفي بلخي مشهور به (شمشيري) با توطئه عوامل استبداد بطرز مشکوکي در بلخاب به شهادت رسيد و اين خبر ناگوار قلب بلخي جوان را به شدت متأثر کرد. او پس از شنيدن خبر اين حادثه ناگوار به زادگاهش بلخاب شتافت، تا در مراسم چهلمين روز شهادت دايي اش شرکت نمايد. علامه بلخي به همين مناسبت در جمع صدها تن از مردم بلخاب پيرامون شخصيت علمي، سياسي و مبارزات و خدمات فرهنگي و اجتماعي آيت الله نجفي بلخي سخنراني و تعزيه خواني کرد. او که پس از گذشت ده سال به زادگاهش بازگشته بود، از طرف اقوام و مردم بلخاب مورد استقبال گرم قرار گرفت. او پس از شرکت در اين مراسم زادگاهش را به مقصد مزار شريف و کابل ترک گفت و پس از سه ماه دوباره به هرات بازگشت تا فعاليت هاي فرهنگي و اجتماعي خود را ادامه دهد.